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透過細胞與細胞的連結了解生命

神經元如何知道在哪裡連接?

第一次吸引我接觸突觸的經驗之一是使用螢光蛋白觀察基因轉殖小鼠小腦中的浦肯野細胞. 我被它們高度分支的樹突的美麗所震驚. 它們的表面覆蓋著無數微小的突起，稱為樹突棘, 神經元接收來自其他神經元的輸入.

觀察這些結構提出了一個簡單的問題: 在如此多的細胞和如此多的可能的地點之間, 神經元如何知道連接到哪裡? 而且, 並非所有突觸都是相同的. 不同的連接包含不同的分子群並具有不同的功能特性.

您連結的內容決定了突觸的身份

這個問題引導我研究組織突觸連結的分子. 在 2010, 使用培養細胞和小鼠, 我們證明了 Cbln1, 小腦中的一種分泌蛋白, 與受體 GluD2 結合並誘導突觸形成. 後來我把這項工作擴展到了海馬體, 在哪裡 2016 我們發現分泌蛋白 C1ql2/3 將特定的紅藻氨酸型谷氨酸受體募集到特定的突觸，從而塑造其特有的信號傳導特性.

這些研究表明，分泌蛋白的作用不僅僅是將神經元保持在一起. 哪些分子透過細胞外空間連接可以決定哪些蛋白質被招募到突觸以及形成什麼樣的功能連接. 我們認為這是突觸多樣性的分子原理之一.

這個想法也讓我想起了我作為研究生時的一次談話. 當時, 我正在研究受生長因子調節的基因, 我和一位同事討論了為什麼分泌蛋白特別有趣: 因為它們在細胞外起作用, 只需從外部添加它們即可控制它們的影響.

「如果從外部添加分子可以改變細胞功能, 這聽起來已經有點像毒品了。 」

多年以後, Cbln和C1ql原來就是這種細胞外分子. 這引出了另一個問題: 細胞外分子是否可以組織突觸連接, 我們可以用同樣的原則來自己建立連結嗎?

我們現在正在開發能夠橋接細胞表面選定蛋白質的人造分子. 透過選擇要連接的蛋白質, 我們的目標不僅是研究突觸是如何形成的, 還要創造, 調整, 或恢復特定的神經元連接.

從大腦中的突觸到神經和器官之間的連接

我們對突觸的研究提出了一個更廣泛的問題: 神經元與其他細胞類型相互作用時也使用組織神經元-神經元連接的分子原理?

遍佈全身, 神經元不僅與其他神經元通訊，也與上皮細胞通訊, 免疫, 內分泌, 和其他細胞. 這些專門的交流場所是如何形成的? 神經元如何選擇其細胞夥伴? 形成連結如何改變另一側細胞的狀態和功能?

我們現在正在周圍神經系統中解決這些問題, 包括體感和腸迴路. 而不是簡單地詢問哪些細胞位於神經元旁邊, 我們想要了解組織這些介面的分子機制以及它們之間的溝通如何影響細胞狀態和器官功能.

透過應用透過我們對中央突觸的研究開發的分子分析和連接操縱方法, 我們的目標是了解不同生物尺度上的細胞與細胞之間的聯繫: 來自各個接觸位點的分子組織, 細胞狀態的變化, 最終調節器官功能.