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通过细胞与细胞的连接了解生命

神经元如何知道在哪里连接?

第一次吸引我接触突触的经历之一是使用荧光蛋白观察转基因小鼠小脑中的浦肯野细胞. 我被它们高度分支的树突的美丽所震惊. 它们的表面覆盖着无数微小的突起，称为树突棘, 神经元接收来自其他神经元的输入.

观察这些结构提出了一个简单的问题: 在如此多的细胞和如此多的可能的地点之间, 神经元如何知道连接到哪里? 而且, 并非所有突触都是相同的. 不同的连接包含不同的分子组并具有不同的功能特性.

您连接的内容决定了突触的身份

这个问题引导我研究组织突触连接的分子. 在 2010, 使用培养细胞和小鼠, 我们证明了 Cbln1, 小脑中的一种分泌蛋白, 与受体 GluD2 结合并诱导突触形成. 后来我把这项工作扩展到了海马体, 在哪里 2016 我们发现分泌蛋白 C1ql2/3 将特定的红藻氨酸型谷氨酸受体募集到特定的突触，从而塑造其特有的信号传导特性.

这些研究表明，分泌蛋白的作用不仅仅是将神经元保持在一起. 哪些分子通过细胞外空间连接可以决定哪些蛋白质被招募到突触以及形成什么样的功能连接. 我们认为这是突触多样性的分子原理之一.

这个想法也让我想起了我作为研究生时的一次谈话. 当时, 我正在研究受生长因子调节的基因, 我和一位同事讨论了为什么分泌蛋白特别有趣: 因为它们在细胞外起作用, 只需从外部添加它们即可控制它们的影响.

“如果从外部添加分子可以改变细胞功能, 这听起来已经有点像毒品了。”

多年以后, Cbln和C1ql原来就是这种胞外分子. 这引出了另一个问题: 细胞外分子是否可以组织突触连接, 我们可以用同样的原则来自己建立联系吗?

我们现在正在开发能够桥接细胞表面选定蛋白质的人造分子. 通过选择要连接的蛋白质, 我们的目标不仅是研究突触是如何形成的, 还要创造, 调整, 或恢复特定的神经元连接.

从大脑中的突触到神经和器官之间的连接

我们对突触的研究提出了一个更广泛的问题: 神经元与其他细胞类型相互作用时也使用组织神经元-神经元连接的分子原理?

遍布全身, 神经元不仅与其他神经元通讯，还与上皮细胞通讯, 免疫, 内分泌, 和其他细胞. 这些专门的交流场所是如何形成的? 神经元如何选择其细胞伙伴? 形成连接如何改变另一侧细胞的状态和功能?

我们现在正在周围神经系统中解决这些问题, 包括体感和肠回路. 而不是简单地询问哪些细胞位于神经元旁边, 我们想要了解组织这些界面的分子机制以及它们之间的通信如何影响细胞状态和器官功能.

通过应用通过我们对中央突触的研究开发的分子分析和连接操纵方法, 我们的目标是了解不同生物尺度上的细胞与细胞之间的联系: 来自各个接触位点的分子组织, 细胞状态的变化, 最终调节器官功能.