Les synapses sont disponibles au début
Notre cerveau est des informations visuelles、Informations auditives、Exerce chaque fonction, comme la fonction moteurIl est composé de réseaux de neurones.。Le réseau neuronal est、Environ 100 milliards de neurones、Ils sont formés en se connectant mutuellement par un nœud appelé «synapse».。Chaque neurone a en moyenne environ 10 000 synapses.、On estime que le nombre de synapses atteint 1 000 billions。Comment se forment ces synapses? Résultats des résultats de la recherche récents、Les synapses ne sont pas seulement formées sur la base d'informations génétiques、Continuer à changer fonctionnellement et morphologique tout au long de la vie à travers des facteurs environnementaux, l'expérience et l'apprentissage après la naissance。Les synapses sont、C'est la racine qui fait de nous des humains。réel、Basé sur des résultats de recherche récents、Maladies mentales telles que la dépression et la schizophrénie、Troubles du développement tels que les troubles du spectre autistique、En outre, les maladies neurologiques telles que la démence, y compris la maladie d'Alzheimer, sont considérées comme une «maladie synaptique».。

Que recherchons-nous?
En fonction de l'activité nerveuse、Augmentation à long terme de l'efficacité de transmission du signal aux synapses (amélioration à long terme)：Potentialisation à long terme (LTP)) et les phénomènes de déclin (suppression à long terme)：Dépression à long terme (Ltd))est connu。Ce genre de changement est、Il est considéré comme l'entité de la mémoire à court terme à moyen terme (chez l'homme, en unités de temps à jour).。d'autre part、Mémoire plus longue (d'un mois à l'autre)、On pense que les synapses elles-mêmes sont effectuées par des changements morphologiques tels que。Au Yuzaki Research Institute、Ces deux phénomènes：1) Changements fonctionnels dans les synapses (LTP / LTD)、② Changements morphologiques tels que la formation, l'entretien et l'élimination des synapses、Quels mécanismes moléculaires sont les、Nous visons à comprendre comment ils sont impliqués dans les changements dans les circuits neuronaux et les comportements au niveau individuel.。

Qu'est-ce que cela aide exactement?
Comment les synapses changent fonctionnellement、Ou comment se forment les synapses、Il est maintenu、Et sera-t-il perdu?、Pour clarifier le processus、Comprendre la pathologie de diverses maladies mentales et neurologiques et troubles du développement causés par des anomalies synaptiques.、Il est très important pour développer de nouveaux traitements。Divers développements sont possibles, tels que:。mais、Qu'est-ce qui est important、Pour mieux comprendre les phénomènes se produisant aux synapsesC'est、Je crois que la demande suivra après cela。

• Nous cultivons un cerveau sain en élucidant pourquoi certains apprentissage ne peuvent être réalisés qu'à la petite enfance (même la 100e âme des triplés).
• En élucidant des anomalies lors des synapses qui provoquent une maladie mentale et des troubles du développement、Connexion à de nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement fondamentales
• Avant la mort neuronale、Empêche la progression de la démence par intervention au niveau synaptique
• En médecine régénérative par transplantation de neurones dérivés des cellules IPS.、Augmenter la récupération en favorisant la formation synaptique。

Quel type de recherche faites-vous spécifiquement?…

1) Utilisation d'optogénétique

Recherche sur le mécanisme LTP / LTD

Phénomènes de plasticité synaptique en réponse à l'activité neuronale、Une amélioration à long terme se produit en réponse aux stimuli électriques appliqués artificiellement aux synapses(LTP)et suppression à long terme(Ltd)Il est étudié depuis de nombreuses années en utilisant le modèle。mais、Le LTP / LTD causé de cette manière est、Y a-t-il vraiment une relation causale entre la mémoire et l'apprentissage au niveau individuel?、Cette question fondamentale reste non résolue。nous、Par une légère stimulation、En développant un outil optogénétique (photonsaber) qui peut manipuler directement les LTD de manière aiguë et réversiblement à des synapses ciblées、Nous avons réussi à démontrer directement que l'apprentissage moteur dans le cervelet est réalisé par LTD (neurone), 2018）。En développant davantage de tels outils,、Nous visons à clarifier les mécanismes moléculaires qui jouent un rôle dans la mémoire à court terme et à moyen terme.。

2) Recherche sur les molécules de formation de synapse centrées sur la famille du complément
Le complément C1Q, une molécule qui reconnaît les corps étrangers dans le système immunitaire inné, est une molécule évolutive et très ancienne.。Quelque chose d'intéressant、Le groupe de molécules similaires à C1Q (molécules de la famille du complément) n'est pas seulement le système immunitaire、Nous avons constaté qu'il régule les processus de formation et de maturation synaptiques dans le système nerveux central。
Dans le cervelet、Fibres parallèles, axones des cellules granulaires, forment des dendrites et des synapses dans les cellules Purkinje。Les fibres parallèles sécrètent la molécule de la famille du complément CBLN1.、En même temps, il se lie à la neurexine (NRX) présente dans les fibres parallèles、Tapez des récepteurs de glutamate Δ2 présents dans les cellules de Purkinje(Glud2)Il se lie également à。Ce complexe à trois partis composé de nrx-cbln1-glud2、Nous avons signalé qu'il est essentiel pour l'adhésion synaptique entre les fibres parallèles et les cellules Purkinje (science 2010; 2016）。Les fibres d'escalade, l'axone du noyau olive inférieur, forment également des dendrites et des synapses dans les cellules de Purkinje.。C1QL1, une molécule de la famille du complément, est sécrété des fibres d'escalade.、Nous avons constaté qu'en se liant à Bai3, une molécule d'adhésion à sept transmembranes présente dans les cellules de Purkinje, nous régulions la maturation et le maintien des synapses de cellules à fibre-purkinje (Neuron 2014).。Fibres parallèles - cellules Purkinje、Dans deux types de synapses, les cellules Tosho Fiber Purkinje、Cbln1, Différentes molécules de la famille des compléments, C1QL1, sont libérées.、Il est très intéressant de rivaliser pour provoquer une formation synaptique sur les dendrites des cellules Purkinje.。
Les récepteurs du glutamate sont responsables de la neurotransmission excitatrice dans notre cerveau.、Parmi les récepteurs du glutamate, les récepteurs AMPA fournissent une neurotransmission rapide.、Le récepteur de l'acide kaïnique est responsable de la transmission lente。Les récepteurs du kainate sont fortement exprimés dans les cellules pyramidales CA3 hippocampiques.、Surtout en s'accumulant à la synapse postérieure créée par les fibres moussues (axones des cellules de granules de gyrus denté).、Il joue un rôle important dans la cause de l'ajout temporel et spatial de l'activité neuronale。d'autre part、Dans l'épilepsie du lobe temporal, ce récepteur de l'acide kaïnique joue un rôle majeur dans la formation focale épileptique en raison de sa dépendance.

Je vais le faire。Jusqu'à présent, c'était un mystère complet pourquoi les récepteurs de l'acide kaïnique s'accumulent aux synapses fibreuses moussues postérieures.。Nous sommes les molécules de la famille du complément C1QL2 et C1QL3 qui sont sécrétées par les fibres moussues.、Nous avons découvert que c'est une molécule qui détermine l'accumulation de récepteurs de l'acide kaïnique à la synapse postérieure dans les cellules pyramidales CA3 (neurone), 2016）。Les molécules de la famille du complément sont synthétisées par l'activité neuronale.、A la propriété d'être sécrété、Parce qu'il est étroitement lié à l'inflammation、Il devrait être impliqué dans la pathologie de diverses maladies。

3) Développement de connecteurs synaptiques artificiels
Synapses qui composent les différents circuits neuronaux du cerveau、En élucidant quelles molécules de formation de synapse sont formées et maintenues、Vous pouvez développer des connecteurs synaptiques artificiels avec des propriétés qui n'existent pas dans la nature。Jusqu'à présent、Tous

Nous avons clarifié la structure cristalline de la pentraxine neuronale 1 (NPTX1) qui se lie aux récepteurs du glutamate présents dans les synapses excitantes dans les circuits neuronaux crâniens.、En combinant sa structure avec CBLN1, qui présente une forte capacité synaptique dans le cervelet、Nouvel organisateur de synapse artificielle CPTX (=CBLN1 + Nptx1)a été développé avec succès (Science 2020)。CPTX est
Il a la capacité de connecter fortement les synapses, même dans les circuits neuronaux autres que le cervelet.、ATAXIE CPTX、Maladie d'Alzheimer、Lorsqu'il est administré à un modèle de souris pour une lésion de la moelle épinière、Les synapses se formeront dans quelques jours、Amélioration de la coordination、Restaurer les fonctions d'apprentissage et de mémoire、Restauration des fonctions du moteur dans les pattes postérieures paralysées, etc.、Nous avons pu améliorer considérablement chaque condition.。En développant de tels connecteurs synaptiques artificiels、Trouble du spectre d'autisme、Schizophrénie、Il devrait conduire à la création et à l'application de nouvelles stratégies de traitement pour les maladies synaptiques telles que la maladie d'Alzheimer。

—Version anglaise—

Au début, c'était la synapse

Environ 100 Des milliards de neurones se connectent mutuellement par des «synapses» pour former divers circuits neuronaux dans le cerveau humain. Tandis que le nombre de synapses peut atteindre 1,000 billion, Comment les synapses sont réellement formées dans un circuit- et la manière spécifique aux neurones reste incomplètement comprise. Des études d'imagerie récentes ont montré que les synapses ne sont pas seulement formées par des informations génétiques, mais aussi continuellement modifié par des activités neuronales tout au long de la vie. En outre, Il est devenu de plus en plus clair que de nombreux neurodéveloppement, troubles neuropsychiatriques et neurologiques, comme les troubles spectraux de l'autisme, schizophrénie et maladies d'Alzheimer, sont causés par des défauts dans les fonctions synaptiques. Donc, Il est essentiel de clarifier comment se forment les synapses, maintenu et modifié pour mieux comprendre comment fonctionne notre cerveau et nos dysfonctionnements dans des conditions physiologiques et pathologiques, respectivement. Vers cet objectif, Nous nous concentrons sur deux projets majeurs comme suit:

Que étudions-nous?

1) Changements dans la connectivité synaptique fonctionnelle par des activités neuronales
La connectivité synaptique est fonctionnellement modifiée par les changements dans les activités neuronales, un phénomène connu sous le nom de plasticité synaptique. Potentialisation à long terme (LTP) et dépression à long terme (Ltd) de la neurotransmission excitante a été étudiée de manière intensive en tant que modèles d'apprentissage et de mémoire médiatrices de plasticité synaptique et de mémoire. Bien qu'il soit devenu clair que LTP et LTD sont principalement causés par une augmentation et une diminution induites par l'activité et une diminution du nombre de récepteurs de glutamate de type AMPA post-synaptique (Amplis) qui intervient directement à la neurotransmission excitatrice rapide, respectivement, Il reste incomplètement clair si et comment LTP et LTD sont liés de manière causale aux fonctions cérébrales médiatrices de changements comportementaux spécifiques in vivo. Pour répondre à cette question, Le laboratoire Yuzaki développe des outils optogénétiques qui peuvent réguler directement LTP et LTD chez les animaux vivants.

2) Changements dans la connectivité synaptique structurelle par les organisateurs synaptiques
Molécules qui régulent la formation de synapse, La maintenance et la modification sont appelées organisateurs synaptiques. Ils sont classés en deux classes majeures, molécules d'adhésion cellulaire, comme la neurexine et la neuroligine, et facteurs diffusibles sécrétés, comme Wnt et FGF. De manière intéressante, Certains facteurs sécrétés sont conservés dans la matrice extracellulaire à la fente synaptique et servent d'échafaudages extracellulaires pour pré- et protéines post-synaptiques, et ainsi appelé protéines d'échafaudage extracellulaires (ESPS). Le type ESP des organisateurs synaptiques comprend les pentraxines neuronales et les protéines de la famille C1Q, qui se caractérise par la présence du domaine C1Q globulaire C-terminal. C1Q, Le prototype de la famille C1Q, appartient au système immunitaire inné du complément et reconnaît divers objets étrangers. Le laboratoire Yuzaki a découvert que les protéines de la famille C1Q, comme les cerveles (Cblns) et des protéines de type C1Q (C1QLS) sont principalement exprimés dans le SNC et ont caractérisé leurs fonctions aux synapses.

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Documents représentatifs récents (Depuis 2005 ):

Pour plus de détails: https://orcid.org/0000-0002-5750-3544

• Kingawa w *, Paterini, Matsuda k, Isabel Am, Iida i, Miura e, Nozawa k, Yamasaki t, Sakimura k, Yuzaki M **, Long. Les récepteurs du kainate régulent l'intégrité et la plasticité synaptiques en formant un complexe avec des organisateurs synaptiques dans le cervelet. Rapports cellulaires 43:114427, 2024.
• Itoh m, Piot L, Mony L, Paolotti p *, Yuzaki M. * Manque de preuves de l'activité directe des canaux ioniques de ligands des récepteurs Glud Proc Natl Acad Sci USA 121:E2406655121, 2024.
• Nozawa k, Sogabe t, Hayashi a, Motohashi J, Miura e, Arai i, Yuzaki m *. Paysage nanoscopique in vivo de ligands Neurexin sous-jacents de la synapse antérograde. Neurone 110:3168-3185, 2022..
• Ojima K †, Kinkawa w †, Yamasaki t, Miura et, Itoh m, Michibata y michibata et, Kubota r, Doura t, Miura e, Naona H, Mizuno S, Takahashi s, Yuzaki m *, Hamachi I *, Kiyonaka s **. Coordination chimiogénétique pour l'activation des récepteurs du glutamate de type GPCR dans les tissus cérébraux. Nat Commun. 13(1):3167, 2022. 
• Suzuki K †, Elegheert J †, Chanson I †, Sasakura h †, Senkov o, Matsuda k, Murning w, Clayton AJ, Chang VT, Ferrer-Ferrer M, Miura e, Kaushik R,Ikeno m, Moriary Y, Takeuchi y, Shimada t, Front S, Stoyanov S., Watanabe m, Takeuchi K, Dityatev a *, Aricescu ar *, Yuzaki M ** . Une protéine d'organisateur synaptique synthétique restaure les circuits neuronaux glutamatergiques. Science 369:EABB4853, 2020. († Co-prime, *Co-correspond, **Auteur principal)
• Répandre k, Kono m, Narumi S., Motohashi J, Murning w, Kohda k, Yuzaki m. Sécrétion dépendante de l'activité de l'organisateur synaptique CBLN1 à partir de lysosomes dans les axones de cellules granulaires. Neurone 102:1184-1198, 2019.
• Kono m, Murning w, Yoshida k, Yuzaki m. Les récepteurs interneuronaux NMDA régulent la dépression à long terme et l'apprentissage moteur dans le cervelet. J Physiol. 597:903-920, 2019.
• Murning w, Kahoh a, Narumi S., Miura e, Motohashi J, Takahashi a, Kohda k, Fukazawa y, Yuzaki M **, Matsuda S *. Le contrôle optogénétique de l'endocytose des récepteurs synaptiques AMPA révèle les rôles de la LTD dans l'apprentissage moteur.Neurone 99:985-998, 2018. (*Auteurs de co-correspond; **Auteur principal).
• Yuzaki m. Deux classes d'organisateurs synaptiques sécrétés dans le système nerveux central. Annu Rev Physiol80:243-262, 2018.
• Satake t, Yamashita k, Hayashi K, Miyatake s, Tamura-nakano m, Deux h, Furuta et, Shioi g, Miura e, Takeo yh, Yoshida k, Yahikozawa h, Matsumoto n, Yuzaki m, Suzuki s. MTCL1 joue un rôle essentiel dans le maintien du segment initial de l'axone de neuron Purkinje. EMBO J 36:1227-1242, 2017. 
• Wakayama s, Kiyonaka s, Arai i, Murning w, Matsuda S, Répandre k, Nemoto yl, Kusumi a, Yuzaki m, Hamachi. Étiquetage chimique pour visualiser les récepteurs AMPA natifs dans les neurones vivants. Nature Commun 8:14850, 2017.
• Yuzaki m, Aricescu ar. Une histoire de Glud à l'âge adulte. Tendances Neurosci 40:138-150, 2017.
• Front S, Konno K., Abe M, Motohashi J, Kohda k, Sakimura k, Watanabe m, Yuzaki m. Rôles de CBLN1 dans les fonctions non moteur des souris. J Neurosci, 36:11801-11816, 2016.
• Elegheert J, Murning w, L'argile est, Shanks N, Été encore ey, Matsuda k, Kohda k, Miura e, Rossmann M, Mindakidis n, Motohashi J, Chang VT, Siebold c, Greger ih, Nakagawa t, Yuzaki m *, Aricescu ar *. Base structurelle pour l'intégration des récepteurs Glud dans les complexes d'organisateurs synaptiques. Science 353:295-299, 2016. (*auteur de co-correspond).
• Kiyonaka s, Kubota r, Michibata y michibata et, Sakakura m, Takahashi h, Nommé T, Inoue r, Yuzaki m, Hamachi. Activation allostérique des récepteurs du glutamate liés à la membrane utilisant la chimie de la coordination dans les cellules vivantes. Nature Chem 8 :958-967, 2016.
• Matsuda k, Budisantoso T, Mindakidis n, Suy, Miura e, Murning w, Yamasaki m, Konno K., Uchigashima m, Abe M, Watanabe i, Kano m, Watanabe m, Sakimura k, Aricescu ar, Yuzaki m. Modulation trans-synaptique des fonctions des récepteurs du kainate par les protéines de type C1Q. Neurone 90:752-767, 2016.
• Takeo yh, Murning w, Miura e, Yuzaki m. RORα régule plusieurs aspects du développement de la dendrite dans les cellules cérébelleuses de Purkinje in vivo. J Neurosci 35:12518-12534, 2015.
• Murning w, Mindakidis n, Miura e, Abe M, Matsuda k, Takeo yh, Kohda k, Motohashi J, Takahashi a, A frappé S., Muramatsu si, Watanabe m, Sakimura k, Aricescu ar, Yuzaki m. Une signalisation C1QL1 antérograde est nécessaire afin de déterminer et de maintenir une fibre d'escalade à vainqueur dans le cervelet de souris. Neurone 85:316-329, 2015.
• Matsuda S, Murning w, Budisantoso T, Nomura t, Kohda k, Yuzaki m. Stargazin régule le trafic des récepteurs AMPA via des complexes de protéines adaptateurs pendant la dépression à long terme. Nature Commun 4:2759, 2013.
• Kohda k, Murning w, Matsuda S, Yamamoto t, Hirano h, Yuzaki m. Les récepteurs du glutamate D2 porte la dépression à long terme en coordonnant les interactions entre deux sites de phosphorylation des récepteurs AMPA. Proc Natl Acad Sci USA 110:E948-957, 2013.
• Ito-eshida a, Miyazaki t, Miura e, Matsuda k, Watanabe m, Yuzaki m *, Okabe S *. Le CBLN1 libéré de manière présynaptique induit des changements structurels axonaux dynamiques en interagissant avec Glud2 lors de la formation de synapse cérébelleuse.Neurone 76:549-564, 2012. (*auteur de co-correspond).
• Unoki t,  Matsuda S, Murning w, De UT, Kohda k, Suzuki a, Funakoshi y, Hasegawa h, Yuzaki m *, Salut. Activation PIP5K médiée par les récepteurs NMDA pour produire du Pi(4,5)P2 est essentiel pour l'endocytose des récepteurs AMPA pendant la LTD.Neurone 73: 135-148, 2012. (*auteur de co-correspond)
• Murning w, Miyoshi y, Hamase, K, Matsuda S, Matsuda k, Kohda k, I k, Motohashi J, Konno R, Zaitsu k, Yuzaki M. D-Serine régule Cerebellar Ltd et la coordination moteur via le récepteur du glutamate Delta2.Nature Neurosci 14: 603-611, 2011.
• Yuzaki M. Cbln1 et ses protéines familiales dans la formation et l'entretien des synapses.Curr Opin Neurobiol21:215-220, 2011.
• Jitsuki s, Tamemoto, Kawasaki t, Tada h, Takahashi a, Becamel C, En bonne santé, Yuzaki m, Zukin RS, Ziff EB, Kessels HW, Takahashi T. La sérotonine intervient à la réorganisation croisée-modale des circuits corticaux.Neurone 69: 780-92, 2011.
• Matsuda k, Miura e, Miyzaki t, Murning w, I k, Narumi S., Fukazawa y, Ito-eshida a, Kondo t, Shigemoto R, Watanabe m, Yuzaki m. CBLN1 est un ligand pour un récepteur de glutamate orphelin Δ2, Un organisateur de synapse bidirectionnel.Science 328: 363-368, 2010.
• Nishiyama j, Matsuda k, Murning w, Yamada n, Motohashi J, Mizushima n, Yuzaki m. Réévaluation de la neurodégénérescence chez les souris lursher: Les flux d'ions constitutifs provoquent la mort des cellules, pas par, autophagie.J Neurosci 30:2177-87, 2010.
• Kakegawa, W., Miyazaki, T., Place, K., Matsuda, K., EMI, K., Motohashi, J., Watanabe, M., Superficiel, M. Le domaine N-terminal de Glud2 (GlurΔ2) recrute les terminaux présynaptiques et régule la synaptogenèse dans le cervelet in vivo, J Neurosci 29:5738-5748, 2009.
• Iijima, T., EMI., K., Superficiel, M. Répression dépendante de l'activité de l'expression de CBLN1: Mécanisme de régulation du développement et homéostatique des synapses dans le cervelet.J. Neurosci29:5425-5434、2009.
• Matsuda S, Miura e, Matsuda k, Murning w, Kohda k, Watanabe m, Yuzaki m. Accumulation de récepteurs AMPA dans les autophagosomes dans les axones neuronaux dépourvus de protéine adaptateur AP-4.Neurone 57: 1-16, 2008.
• Ito-eshida, UN., Miura, E., EMI, K., Matsuda, K., Iijima, T., Kondo, T., Place, K. Watanabe, M., Superficiel, M. CBLN1 régule la formation rapide et le maintien des synapses excitantes dans les cellules du Purkinje cérébelleuse maturein vitro eten vain. J Neurosci 28:5920-5930, 2008.
• Kakegawa, W., Miyazaki, T., EMI, K., Matsuda, K., Place, K., Motohashi, J., Machines, M., Kawahara, S., Watanabe, M., Superficiel, M. Régulation différentielle de la plasticité synaptique et de l'apprentissage moteur cérébelleux par le motif de liaison PDZ C-terminal de Glurdelta2.J Neurosci 28:1460-1468, 2008.
• Kakegawa,W., Place, K., Superficiel, M. Le récepteur de glutamate «ionotrope» Delta2 fonctionne comme un récepteur non ionotrope pour contrôler la plasticité synaptique cérébelleuse.J Physiol 584:89-96, 2007.
• Kakegawa, W., Miyazaki, T., Hirai, H., Motohashi, J., Machines, M., Watanabe, M., Superficiel, M. La perméabilité Ca2 + du pore du canal n'est pas essentielle pour le récepteur du glutamate Delta2 pour réguler la plasticité synaptique et la coordination motrice.J Physiol 579.3:729-735, 2007.
• Hirai H, Pang Z, Bao d, Miyazaki t, Que, Miura e, Parris J, Rong y, Watanabe w, Yuzaki m *, Morgan Ji. CBLN1 est essentiel pour l'intégrité synaptique et la plasticité dans le cervelet.Nature Neurosci 8: 1534-1541, 2005. (*auteur de co-correspond)