kmatsuda.z7@keio.jp

Comprendre la vie grâce aux connexions cellule-cellule

Comment les neurones savent-ils où se connecter?

L'une des expériences qui m'a attiré pour la première fois vers les synapses a été la visualisation de cellules de Purkinje dans le cervelet d'une souris transgénique à l'aide d'une protéine fluorescente.. J'ai été frappé par la beauté de leurs dendrites très ramifiées. Leur surface était recouverte d'innombrables petites protubérances appelées épines dendritiques., où les neurones reçoivent des informations d'autres neurones.

L’examen de ces structures a soulevé une question simple: parmi tant de cellules et tant de sites possibles, comment un neurone sait-il où se connecter? De plus, toutes les synapses ne sont pas identiques. Différentes connexions contiennent différents ensembles de molécules et ont des propriétés fonctionnelles distinctes.

Ce que vous connectez détermine l'identité d'une synapse

Cette question m'a amené à étudier les molécules qui organisent les connexions synaptiques. Dans 2010, en utilisant des cellules et des souris en culture, nous avons montré que Cbln1, une protéine sécrétée dans le cervelet, se lie au récepteur GluD2 et induit la formation de synapses. J'ai ensuite étendu ce travail à l'hippocampe, où dans 2016 nous avons constaté que les protéines sécrétées C1ql2/3 recrutent des récepteurs spécifiques du glutamate de type kaïnate dans des synapses particulières et façonnent ainsi leurs propriétés de signalisation caractéristiques.

Ces études suggèrent que les protéines sécrétées font plus que simplement maintenir les neurones ensemble.. Quelles molécules sont connectées à travers l'espace extracellulaire peuvent déterminer quelles protéines sont recrutées dans une synapse et quel type de connexion fonctionnelle est formée. Nous considérons que c'est l'un des principes moléculaires qui sous-tendent la diversité synaptique..

Cette idée m'a également rappelé une conversation que j'ai eue en tant qu'étudiant diplômé. À l'époque, J'étudiais les gènes régulés par des facteurs de croissance, et un collègue et moi avons expliqué pourquoi les protéines sécrétées étaient particulièrement intéressantes: parce qu'ils agissent en dehors de la cellule, leurs effets pourraient potentiellement être contrôlés simplement en les ajoutant de l'extérieur.

« Si l’ajout d’une molécule de l’extérieur peut modifier la fonction cellulaire, ça ressemble déjà un peu à une drogue.

Des années plus tard, Cbln et C1ql se sont avérés être exactement ce type de molécule extracellulaire. Cela a conduit à une autre question: si les molécules extracellulaires peuvent organiser des connexions synaptiques, pouvons-nous utiliser le même principe pour établir des liens nous-mêmes?

Nous développons actuellement des molécules artificielles qui relient certaines protéines à la surface des cellules. En choisissant quelles protéines connecter, notre objectif n'est pas seulement d'étudier comment les synapses se forment, mais aussi de créer, modifier, ou restaurer des connexions neuronales spécifiques.

Des synapses du cerveau aux connexions entre nerfs et organes

Nos études sur les synapses ont soulevé une question plus large: les principes moléculaires qui organisent les connexions neurone-neurone sont-ils également utilisés lorsque les neurones interagissent avec d'autres types de cellules?

Dans tout le corps, les neurones communiquent non seulement avec d'autres neurones mais aussi avec des cellules épithéliales., immunitaire, endocrine, et d'autres cellules. Comment se constituent ces sites de communication spécialisés? Comment un neurone sélectionne-t-il son partenaire cellulaire? Et comment la formation d'une connexion change-t-elle l'état et la fonction de la cellule de l'autre côté?

Nous abordons désormais ces questions dans les systèmes neuronaux périphériques, y compris les circuits somatosensoriels et entériques. Plutôt que de simplement demander quelles cellules se trouvent à côté des neurones, nous voulons comprendre les mécanismes moléculaires qui organisent ces interfaces et comment la communication à travers elles affecte les états cellulaires et le fonctionnement des organes.

En appliquant les approches d'analyse moléculaire et de manipulation de connexion développées grâce à nos études sur les synapses centrales, notre objectif est de comprendre les connexions cellule-cellule à différentes échelles biologiques: de l'organisation moléculaire sur les sites de contact individuels, aux changements dans l'état cellulaire, et finalement à la régulation du fonctionnement des organes.