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Das Leben durch Zell-Zell-Verbindungen verstehen

Woher wissen Neuronen, wo sie sich verbinden müssen??

Eines der Erlebnisse, die mich zum ersten Mal zu Synapsen hingezogen haben, war die Visualisierung von Purkinje-Zellen im Kleinhirn einer transgenen Maus mithilfe eines fluoreszierenden Proteins. Ich war beeindruckt von der Schönheit ihrer stark verzweigten Dendriten. Ihre Oberfläche war mit unzähligen winzigen Vorsprüngen bedeckt, die dendritische Stacheln genannt wurden, wo Neuronen Eingaben von anderen Neuronen erhalten.

Der Blick auf diese Strukturen warf eine einfache Frage auf: zwischen so vielen Zellen und so vielen möglichen Standorten, Woher weiß ein Neuron, wohin es sich verbinden muss?? Darüber hinaus, Nicht alle Synapsen sind gleich. Unterschiedliche Verbindungen enthalten unterschiedliche Molekülsätze und haben unterschiedliche funktionelle Eigenschaften.

Was Sie verbinden, bestimmt die Identität einer Synapse

Diese Frage veranlasste mich, die Moleküle zu untersuchen, die synaptische Verbindungen organisieren. In 2010, unter Verwendung kultivierter Zellen und Mäuse, Wir haben gezeigt, dass Cbln1, ein abgesondertes Protein im Kleinhirn, bindet an den Rezeptor GluD2 und induziert die Synapsenbildung. Später habe ich diese Arbeit auf den Hippocampus ausgeweitet, wo drin 2016 Wir fanden heraus, dass die sekretierten Proteine ​​C1ql2/3 spezifische Glutamatrezeptoren vom Kainat-Typ für bestimmte Synapsen rekrutieren und dadurch deren charakteristische Signaleigenschaften prägen.

Diese Studien legen nahe, dass sekretierte Proteine ​​mehr tun, als nur Neuronen zusammenzuhalten. Welche Moleküle im extrazellulären Raum miteinander verbunden sind, kann darüber entscheiden, welche Proteine ​​für eine Synapse rekrutiert werden und welche Art von funktioneller Verbindung entsteht. Wir betrachten dies als eines der molekularen Prinzipien, die der synaptischen Diversität zugrunde liegen.

Diese Idee erinnerte mich auch an ein Gespräch, das ich als Doktorand geführt hatte. Zu der Zeit, Ich habe Gene untersucht, die durch Wachstumsfaktoren reguliert werden, und ein Kollege und ich sprachen darüber, warum sekretierte Proteine ​​besonders interessant sind: weil sie außerhalb der Zelle wirken, Ihre Auswirkungen könnten möglicherweise einfach durch die Zugabe von außen kontrolliert werden.

„Wenn die Zugabe eines Moleküls von außen die Zellfunktion verändern kann, das klingt schon ein bisschen wie eine Droge.“

Jahre später, Es stellte sich heraus, dass Cbln und C1ql genau diese Art von extrazellulären Molekülen waren. Dies führte zu einer weiteren Frage: wenn extrazelluläre Moleküle synaptische Verbindungen organisieren können, Können wir das gleiche Prinzip nutzen, um selbst Verbindungen aufzubauen??

Wir entwickeln jetzt künstliche Moleküle, die ausgewählte Proteine ​​auf Zelloberflächen verbrücken. Durch die Auswahl der zu verbindenden Proteine, Unser Ziel ist es nicht nur, die Bildung von Synapsen zu untersuchen, sondern auch zu erschaffen, ändern, oder bestimmte neuronale Verbindungen wiederherstellen.

Von Synapsen im Gehirn bis zu Verbindungen zwischen Nerven und Organen

Unsere Studien zu Synapsen haben eine umfassendere Frage aufgeworfen: sind die molekularen Prinzipien, die Neuron-Neuron-Verbindungen organisieren und auch verwendet werden, wenn Neuronen mit anderen Zelltypen interagieren?

Im ganzen Körper, Neuronen kommunizieren nicht nur mit anderen Neuronen, sondern auch mit Epithelzellen, immun, endokrin, und andere Zellen. Wie entstehen diese spezialisierten Kommunikationsorte?? Wie wählt ein Neuron seinen zellulären Partner aus?? Und wie verändert die Bildung einer Verbindung den Zustand und die Funktion der Zelle auf der anderen Seite??

Wir beschäftigen uns nun mit diesen Fragen in peripheren neuronalen Systemen, einschließlich somatosensorischer und enterischer Schaltkreise. Anstatt einfach zu fragen, welche Zellen sich neben Neuronen befinden, Wir wollen die molekularen Mechanismen verstehen, die diese Schnittstellen organisieren, und wie sich die Kommunikation über sie auf den Zellzustand und die Organfunktion auswirkt.

Durch die Anwendung der molekularen Analyse- und Verbindungsmanipulationsansätze, die im Rahmen unserer Studien zu zentralen Synapsen entwickelt wurden, Unser Ziel ist es, Zell-Zell-Verbindungen über verschiedene biologische Skalen hinweg zu verstehen: von der molekularen Organisation an einzelnen Kontaktstellen, zu Veränderungen im Zellzustand, und letztendlich zur Regulierung der Organfunktion.