Synapsen sind am Anfang verfügbar
Unser Gehirn ist visuelle Informationen、Hörinformationen、Übungen jede Funktion, wie z. B. die MotorfunktionEs besteht aus neuronalen Netzwerken.。Das neuronale Netzwerk ist、Ungefähr 100 Milliarden Neuronen、Sie werden gebildet, indem einander durch einen Knoten angeschlossen wird, der als "Synapse" bezeichnet wird.。Jedes Neuron hat durchschnittlich etwa 10.000 Synapsen.、Die Anzahl der Synapsen wird auf 1.000 Billionen erreichen。Wie bilden sich diese Synapsen? Ergebnisse der jüngsten Forschungsergebnisse、Synapsen werden nicht nur basierend auf genetischen Informationen gebildet、Verändert sich durch Umweltfaktoren, Erfahrung und Lernen nach der Geburt fort, sich funktional und morphologisch zu verändern。Synapsen sind、Es ist die Wurzel, die uns Menschen macht。tatsächlich、Basierend auf den neuesten Forschungsergebnissen、Geisteskrankheiten wie Depressionen und Schizophrenie、Entwicklungsstörungen wie Autismus -Spektrum -Störung、Darüber hinaus wird angenommen, dass neurologische Erkrankungen wie Demenz, einschließlich Alzheimer -Krankheit, "synaptische Erkrankungen" sind.。

Was recherchieren wir?
Abhängig von der Nervenaktivität、Langfristige Zunahme der Signalübertragungseffizienz bei Synapsen (langfristige Verbesserung)：Langfristige Potenzierung (LTP)) und Phänomene abnehmen (langfristige Unterdrückung)：Langfristige Depression (Ltd))ist bekannt。Diese Art von Veränderung ist、Es gilt als die Einheit von kurzfristig bis mittelfristig (beim Menschen, in Zeiten von Zeit zu Tag).。auf der anderen Seite、Längerer Speicher (Monat zu Jahr)、Es wird angenommen, dass Synapsen selbst durch morphologische Veränderungen wie neu gebildet oder verschwinden durchgeführt werden。Am Yuzaki Research Institute、Diese beiden Phänomene：1) Funktionsänderungen in Synapsen (LTP/LTD)、② Morphologische Veränderungen wie Synapsenbildung, Aufrechterhaltung und Entfernung、Welche molekularen Mechanismen sind die、Wir wollen verstehen, wie sie an Veränderungen der neuronalen Schaltkreise und des Verhaltens auf individueller Ebene beteiligt sind.。

Was genau hilft das?
Wie sich die Synapsen funktional ändern、Oder wie Synapsen gebildet werden、Es ist aufrechterhalten、Und wird es verloren gehen?、Um den Prozess zu klären、Verstehen Sie die Pathologie verschiedener geistiger und neurologischer Erkrankungen und Entwicklungsstörungen, die durch synaptische Anomalien verursacht werden.、Es ist sehr wichtig für die Entwicklung neuer Behandlungen。Verschiedene Entwicklungen sind möglich, wie z.。Aber、Was ist wichtig、Um die Phänomene besser zu verstehen, die bei Synapsen auftretenEs ist、Ich glaube, dass die Bewerbung danach folgen wird。

• Wir kultivieren ein gesundes Gehirn, indem wir aufgeklärt werden, warum bestimmte Lernen nur in der frühen Kindheit (sogar in der 100. Seele von Drillingen) erreicht werden kann.
• Durch Aufklären von Anomalien bei Synapsen, die psychische Erkrankungen und Entwicklungsstörungen verursachen、Verbindung zu neuen grundlegenden Diagnose- und Behandlungsmethoden
• Bevor neuronaler Tod auftritt、Verhindert das Fortschreiten der Demenz durch Intervention auf synaptischer Ebene
• In der Regenerativen Medizin durch Transplantation von von IPS-Zellen abgeleiteten Neuronen.、Erhöhen Sie die Erholung durch Förderung der synaptischen Bildung。

Welche Art von Forschung machen Sie speziell?…

1) Verwenden der Optogenetik

Erforschung des LTP/LTD -Mechanismus

Synaptische Plastizitätsphänomene als Reaktion auf die neuronale Aktivität、Langzeitverstärkung erfolgt als Reaktion auf elektrische Reize, die künstlich auf Synapsen angewendet werden(LTP)und langfristige Unterdrückung(Ltd)Es wird seit vielen Jahren mit dem Modell untersucht。Aber、Die auf diese Weise verursachte LTP/LTD ist、Gibt es wirklich eine kausale Beziehung zwischen Gedächtnis und Lernen auf individueller Ebene?、Diese grundlegende Frage bleibt ungelöst。Wir、Durch Lichtstimulation、Durch die Entwicklung eines optogenetischen Werkzeugs (Photonsaber), das LTDs direkt und reversibel auf gezielte Synapsen manipulieren kann、Es ist uns gelungen, direkt zu demonstrieren, dass das motorische Lernen im Kleinhirn von Ltd (Neuron) durchgeführt wird., 2018）。Durch Weiterentwicklung solcher Tools,、Wir wollen die molekularen Mechanismen klären, die im Kurzzeit- und mittelfristigen Gedächtnis eine Rolle spielen.。

2) Erforschung der synapsenbildenden Moleküle, die sich auf die Komplementfamilie konzentrieren
Komplement C1Q, ein Molekül, das Fremdkörper im angeborenen Immunsystem erkennt, ist ein evolutionäres, sehr altes Molekül.。Etwas Interessantes、Die Gruppe von Molekülen ähnlich C1Q (Komplementfamilienmoleküle) ist nicht nur das Immunsystem、Wir haben festgestellt, dass es die synaptische Bildung und Reifungsprozesse im Zentralnervensystem reguliert。
Im Kleinhirn、Parallelfasern, Axone von Granulatzellen, bilden Dendriten und Synapsen in Purkinje -Zellen。Parallelfasern sezernieren das Komplementfamilienmolekül CBLN1.、Gleichzeitig bindet es an Neurexin (NRX), die in parallelen Fasern vorhanden sind、Typ Δ2 Glutamatrezeptoren in Purkinje -Zellen vorhanden(Glud2)Es bindet auch an an。Dieser Drei-Parteien-Komplex, der aus NRX-CBLN1-GLUD2 besteht、Wir berichteten, dass es für die synaptische Adhäsion zwischen parallelen Fasern und Purkinje -Zellen unerlässlich ist (Wissenschaft 2010; 2016）。Die Kletterfasern, das Axon des unteren Olivenkerns, bilden auch Dendriten und Synapsen in Purkinje -Zellen.。C1QL1, ein Komplementfamilienmolekül, wird aus den Kletterfasern sekretiert.、Wir fanden heraus, dass wir durch Bindung an BAI3, ein in Purkinje-Zellen vorhandenes Sieben-transmembran-Adhäsionsmolekül, die Reifung und Aufrechterhaltung von Entfaser-Purkinje-Zellsynapsen regulieren (Neuron 2014).。Parallelfasern - Purkinje -Zellen、In zwei Arten von Synapsen sind die Tosho -Faser -Purkinje -Zellen、CBLN1, Verschiedene Komplementfamilienmoleküle, C1QL1, werden freigesetzt.、Es ist sehr interessant, sich zu konkurrieren, um die Dendriten von Purkinje -Zellen synaptisch zu bilden.。
Glutamatrezeptoren sind für die exzitatorische Neurotransmission in unserem Gehirn verantwortlich.、Bei Glutamatrezeptoren liefern AMPA -Rezeptoren eine schnelle Neurotransmission.、Der Kaininsäure -Rezeptor ist für die langsame Übertragung verantwortlich。Kainatrezeptoren werden in den Hippocampus -CA3 -Pyramidenzellen stark exprimiert.、Insbesondere durch Akkumulation an der hinteren Synapse, die durch Moosfasern (Axone von Dentat -Gyrus -Granulatzellen) erzeugt werden.、Es spielt eine wichtige Rolle bei der zeitlichen und räumlichen Zugabe neuronaler Aktivität。auf der anderen Seite、Bei der Epilepsie der Temporallappen spielt dieser Kaininsäure -Rezeptor aufgrund seiner Sucht eine wichtige Rolle bei der epileptischen fokalen Bildung.

Ich werde es tun。Bisher war es ein komplettes Rätsel, warum sich Kaininsäure -Rezeptoren an den posterioren moosigen faserigen Synapsen ansammeln.。Wir sind die Komplementfamilienmoleküle C1QL2 und C1QL3, die aus moosigen Fasern sekretiert werden.、Wir haben festgestellt, dass es sich um ein Molekül handelt, das die Akkumulation von Kainsäurebezeptoren an der posterioren Synapse in CA3 -Pyramidenzellen (Neuron) bestimmt, 2016）。Komplementfamilienmoleküle werden durch neuronale Aktivität synthetisiert.、Hat das Eigentum, sekretiert zu werden、Weil es eng mit Entzündungen zusammenhängt、Es wird erwartet, dass es an der Pathologie verschiedener Krankheiten beteiligt ist。

3) Entwicklung künstlicher synaptischer Stecker
Synapsen, die die verschiedenen neuronalen Schaltungen des Gehirns ausmachen、Durch Aufklären, welche synapsenbildenden Moleküle gebildet und aufrechterhalten werden、Sie können künstliche synaptische Stecker mit Eigenschaften entwickeln, die in der Natur nicht existieren。Bis jetzt、Alle

Wir haben die Kristallstruktur von neuronalem Pentraxin 1 (NPTX1) geklärt, die an Glutamatrezeptoren bindet, die in exzitatorischen Synapsen in kranialen neuronalen Schaltungen vorhanden sind.、Durch Kombination seiner Struktur mit CBLN1, die eine starke synaptische Fähigkeit im Kleinhirn aufweist、Neuer künstlicher Synapsenorganisator CPTX (= =CBLN1 + NPTX1)wurde erfolgreich entwickelt (Science 2020)。CPTX ist
Es hat die Fähigkeit, Synapsen auch in anderen neuronalen Schaltungen als dem Kleinhirn miteinander zu verbinden.、CPTX -Ataxie、Alzheimer -Krankheit、Bei einer Modellmaus wegen Rückenmarksverletzung verabreicht、Synapsen bilden sich innerhalb weniger Tage、Verbesserte Koordination、Wiederherstellung von Lern- und Gedächtnisfunktionen、Wiederherstellung der motorischen Funktionen in gelähmten Hinterbeinen usw.、Wir konnten jeden Zustand signifikant verbessern.。Durch die Entwicklung solcher künstlicher synaptischer Stecker、Autismus -Spektrum -Störung、Schizophrenie、Es wird erwartet, dass es zur Schaffung und Anwendung neuer Behandlungsstrategien für synaptische Erkrankungen wie Alzheimer führt。

—Englische Version—

Am Anfang war die Synapse

Etwa 100 Milliardenneuronen verbinden sich gegenseitig durch „Synapsen“, um verschiedene neuronale Schaltkreise im menschlichen Gehirn zu bilden. Während die Anzahl der Synapsen erreichen kann 1,000 Billion, Wie Synapsen tatsächlich in einer Schaltung gebildet werden- und neuronspezifische Weise bleibt unvollständig verstanden. Jüngste Bildgebungsstudien haben gezeigt, dass Synapsen nicht nur durch genetische Informationen gebildet werden, aber auch kontinuierlich durch neuronale Aktivitäten im Laufe des Lebens modifiziert. Außerdem, Es ist immer klarer geworden, dass viele neurologische Entwicklungen, neuropsychiatrische und neurologische Störungen, wie Autismus -Spektralstörungen, Schizophrenie und Alzheimer -Krankheiten, werden durch Defekte in synaptischen Funktionen verursacht. daher, Es ist wichtig zu klären, wie Synapsen gebildet werden, gepflegt und modifiziert, um besser zu verstehen, wie unser Gehirn in physiologischen und pathologischen Bedingungen funktioniert und Funktionsstörungen, jeweils. Auf dieses Ziel, Wir konzentrieren uns wie folgt auf zwei große Projekte:

Was studieren wir?

1) Änderungen der funktionellen synaptischen Konnektivität durch neuronale Aktivitäten
Die synaptische Konnektivität wird durch Veränderungen der neuronalen Aktivitäten funktional modifiziert, Ein Phänomen, das als synaptische Plastizität bekannt ist. Langfristige Potenzierung (LTP) und langfristige Depression (Ltd) der exzitatorischen Neurotransmission wurden intensiv als Modelle der synaptischen Plastizitätsvermittlungslernen und des Gedächtnisses untersucht. Während es klar ist, dass LTP und LTD hauptsächlich durch Aktivitätsantrieb und Abnahme der Anzahl postsynaptischer AMPA-Typ-Glutamatrezeptoren verursacht werden (Ampars) das vermittelt direkt die schnelle exzitatorische Neurotransmission, jeweils, Es bleibt unvollständig klar, ob und wie LTP und LTD kausal mit Gehirnfunktionen verbunden sind, die in vivo spezifische Verhaltensänderungen vermitteln. Um diese Frage zu beantworten, Das Yuzaki -Labor entwickelt optogenetische Werkzeuge, die LTP und LTD bei lebenden Tieren direkt regulieren können.

2) Änderungen der strukturellen synaptischen Konnektivität durch synaptische Organisatoren
Moleküle, die die Synapsenbildung regulieren, Wartung und Änderung werden als synaptische Organisatoren bezeichnet. Sie werden in zwei Hauptklassen eingeteilt, Zelladhäsionsmoleküle, wie Neurexin und Neuroligin, und sekretierte diffusionsfähige Faktoren, wie Wnt und FGF. Interessant, Bestimmte sekretierte Faktoren werden in der extrazellulären Matrix an der synaptischen Spalte beibehalten und dienen als extrazelluläre Gerüste für PRE- und postsynaptische Proteine, und so als extrazelluläre Gerüstproteine ​​bezeichnet (ESPS). Der ESP-Typ der synaptischen Organisatoren umfasst neuronale Pentraxine und Proteine ​​der C1Q-Familie, die durch das Vorhandensein der C-terminalen kugelförmigen C1Q-Domäne gekennzeichnet ist. C1Q, Der Prototyp der C1Q -Familie, gehört zum complement angeborenen Immunsystem und erkennt verschiedene fremde Objekte an. Das Yuzaki -Labor hat festgestellt, dass Proteine ​​der C1Q -Familie, wie Kleinhirne (CBLNS) und C1Q-ähnliche Proteine (C1QLS) werden überwiegend im ZNS exprimiert und haben ihre Funktionen bei Synapsen charakterisiert.

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Jüngste repräsentative Papiere (Seit 2005 ):

Für Details: https://orcid.org/0000-0002-5750-3544

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